Vingt ans après la période faste de découverte des gènes des principales maladies monogéniques, à la fin des années 80, que se passe-t-il sur le front de la recherche? Est-on en mesure de dire aujourd'hui si cette avancée majeure de la biologie moléculaire a véritablement ouvert une nouvelle ère dans la vieille bataille que mène l'humanité contre les maladies génétiques? Trois chercheurs de l'UdeM racontent.
Les jumelles de Michelle Cloutier fêtent ce mois-ci leur troisième anniversaire. Juste à temps, pourrait-on dire, pour célébrer la double décennie écoulée depuis la découverte du gène de la fibrose kystique (FK). C'est effectivement en aout 1989 – 20 ans donc cet été, on l'a peu ou pas souligné – que le Dr Lap-Chee Tsui, de l'Université de Toronto, a mis au jour, sur le chromosome 7, la séquence délétère CFTR, à l'origine de la fibrose kystique. L'évènement allait passer instantanément à l'histoire sous l'expression «découverte du gène»!
Même si les deux fillettes sont bien portantes, la maladie n'est pas très loin puisque leur mère en est atteinte. Michelle Cloutier fait heureusement partie des «chanceux» non seulement parce qu'elle est demeurée jusqu'à maintenant en relative bonne santé, mais aussi parce qu'elle a eu des enfants. À 32 ans.
Que des femmes souffrant de fibrose kystique puissent fonder une famille est un phénomène relativement récent. «En 1973, l'année de ma naissance, un diagnostic de fibrose kystique fixait l'âge moyen de survie à six ans», se rappelle Mme Cloutier, travailleuse sociale en CLSC.
Alors que vient à peine de s'apaiser le bruit énorme engendré par la fin du séquençage du génome humain et que l'on commence ces années-ci à marquer les anniversaires significatifs de nombreux gènes découverts dans les années 80 et 90 − notamment ceux liés aux maladies génétiques dites monogéniques (dues à la défectuosité d'un seul gène) −, il est légitime de se demander qu'elles ont été les avancées de la recherche, particulièrement dans le cas de la fibrose kystique, depuis 20 ans.
Cap sur la protéinothérapie
Les années post-découvertes ont été marquées par la mise au point d'un test de dépistage fiable de la fibrose kystique qui permet un diagnostic à la naissance et une prise en charge rapide de l'enfant malade, ce qui a allongé l'espérance de vie des patients (qui est aujourd'hui de 37 ans). Il a fallu aussi composer avec de lourdes déceptions, dont celle entrainée par le non-fonctionnement (jusqu'à présent du moins) de la thérapie génique – le remplacement du gène délétère par un gène sain.
Mais, contre toute attente, une nouvelle stratégie thérapeutique a vu le jour, découlant directement aussi de la découverte du gène. Les chercheurs sont d'abord arrivés à associer encore plus étroitement les ratés du gène incriminé aux mécanismes cellulaires défectueux à la base de la maladie, c'est-à-dire la malformation ou le dysfonctionnement de la «protéine-canal» CFTR (produite par le gène). Le rôle de cette protéine est d'assurer le passage du chlore à la surface des membranes (parois) cellulaires et de réguler la présence du sodium et de l'eau.
De là est née l'idée suivante: à défaut de pouvoir atteindre le gène qui transmet son défaut à la protéine CFTR (défaut qui provoque le grave dysfonctionnement de nombreux organes: poumons, foie, pancréas, etc.), les chercheurs ont décidé de viser la protéine elle-même. Comment? En agissant sur elle. Virage donc à 180°: après la génothérapie ou thérapie génique, cap sur la protéinothérapie!
Des milliers de molécules sous la loupe
Le professeur Rémy Sauvé, du Département de physiologie de la Faculté de médecine, travaille depuis de longues années sur les mécanismes fondamentaux caractéristiques de la cellule FK. «On sait par exemple qu'une des familles de mutations induit une forme de repli sur elle-même de la protéine CFTR, qui ne l'invalide pas pour autant mais qui pousse le “système de contrôle de la qualité de la cellule” à l'éliminer avant même qu'elle ait pu s'exprimer, dit-il. On a donc commencé à s'intéresser à un mécanisme de correction de la cellule FK qui consisterait à substituer à la protéine-canal CFTR déficiente un autre canal de passage du chlore et de l'eau, par le truchement d'une molécule-médicament.»
Son collègue Yves Berthiaume, médecin, chercheur spécialisé à la clinique de fibrose kystique de l'Hôtel-Dieu et professeur de pneumologie à la Faculté de médecine, est aussi à pied d'œuvre dans ce dossier. Il collabore avec le Dr John Hanrahan, de l'Université McGill, qui passe actuellement au crible des milliers de molécules-médicaments potentielles pour une éventuelle protéinothérapie. «Mon travail est entre autres d'optimiser la culture de tissus FK que je recueille dans les polypes nasaux des malades ou à la suite de transplantations de poumons sains chez certains d'entre eux, indique-t-il. Le véritable tissu FK est précieux quand vient le moment de tester, in vitro, l'efficacité et l'innocuité des différentes molécules-médicaments.» De concert avec une grande société pharmaceutique, le Dr Berthiaume s'apprête à tester, sur de véritables malades cette fois, une nouvelle molécule, le denufosol, qui pourrait, chez des malades encore faiblement atteints, retarder l'apparition des symptômes plus graves.
La fibrose kystique est encore incurable. Mais avec la protéinothérapie, qui progresse de plus en plus, on a l'impression d'entendre les scientifiques chuchoter: «Et si, cette fois, c'était la bonne?» Qui plus est, on se demande si la fibrose kystique, grâce aux progrès accomplis, ne serait pas en voie de devenir une maladie «modèle», comme l'ont été dans leur temps la variole et la tuberculose.
L'histoire pourrait-elle se répéter?
Les historiens de la médecine nous rappellent en effet que la recherche en vue de trouver des traitements efficaces contre les maladies contagieuses s'est amorcée dans les deux dernières décennies du 19e siècle, au moment où, grâce à Pasteur et à la bactériologie, on a pu cerner les micro-organismes infectieux et, surtout, les associer aux épidémies. Est-ce que, de la même façon, les 20 dernières années du 20e siècle − avec la découverte des premiers gènes, l'établissement des premières cartes génétiques, les grands travaux de criblage à l'échelle internationale visant à obtenir les molécules qui pourraient sceller (ou non) le succès de la protéinothérapie − n'annoncent pas, pour la médecine du 21e siècle, une meilleure maitrise des maladies monogéniques?
«Belle question, oui, mais n'oublions pas qu'au 19e siècle, pour que soit lancée avec succès la bataille contre les épidémies, il a fallu que la vaccination fonctionne; tandis que là, la thérapie génique n'a pas donné les résultats attendus...», objecte le Dr Claude Roy, du CHU Sainte-Justine, avec sa sagesse quasi octogénaire et son demi-siècle de recherches au compteur! Il conseille également de garder en tête que «ce qui rend difficile le traitement de la fibrose kystique, c'est sa qualité de maladie multisystémique». Puis il conclut: «N'empêche que je trouve formidable ce qui se passe en ce moment, avec les cellules souches par exemple et leurs infinies possibilités. Il y a beaucoup d'espoirs de ce côté-là aussi et, compte tenu de ces avancées, vous comprendrez que je ne puisse facilement délaisser mes travaux: je veux rester là pour voir ce qui va encore se passer!»
Luc Dupont
Collaboration spéciale
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