Une doctorante en biologie moléculaire devient chercheuse-étoile

Hiba Zahreddine, étudiante au doctorat en biologie moléculaire à l'Université de Montréal, est lauréate du Fonds Santé du mois de décembre délivré par les Fonds de recherche du Québec. Sa publication primée, The Sonic Hedgehog Factor Gli1 Imparts Drug Resistance Through Inducible Glucuronidation, a paru dans la revue Nature, vol. 511, p. 90-93.

«Bien que des progrès considérables aient été réalisés pour comprendre les mécanismes derrière la résistance aux médicaments dans les cas de cancer, il y a encore beaucoup à apprendre. En ciblant le facteur d'initiation de la traduction eIF4E (eukaryotic translation Initiation Factor 4E) par l'administration de ribavirine chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), nous avons mis en évidence une nouvelle forme de résistance aux médicaments. Nos travaux démontrent que le facteur de transcription Gli1 de la voie de signalisation Sonic Hedgehog est à la base d'une nouvelle forme de résistance aux médicaments passant par les enzymes de la phase II du métabolisme des médicaments. Ces enzymes altèrent la structure chimique de la ribavirine, ce qui l'empêche de se lier au facteur eIF4E et de l'inhiber. Fait intéressant, nous avons montré que le facteur Gli1 en soi suffit à catalyser la glucuronidation (l'addition de composés hydrophiles pour permettre à un produit de se dissoudre et d'être ainsi éliminé dans l'urine) de plusieurs médicaments utilisés pour traiter la LMA, y compris la cytarabine, le premier choix de traitement. Nous avons observé une élévation des taux du facteur Gli1 et de l'enzyme UGT1A chez les patients présentant une résistance primaire et chez les patients en rechute clinique. En effet, ces marqueurs étaient élevés chez les patients recevant un traitement classique contre la LMA, ce qui laisse croire qu'il pourrait s'agir d'une forme de résistance courante chez ces patients.»

Ce nouveau mécanisme est prometteur sur le plan clinique pour les patients atteints de LMA, dont la survie moyenne est de sept mois. À l'aide du vismodégib, inhibiteur de la voie de signalisation Sonic Hedgehog approuvé par la FDA, nous avons découvert que cibler le facteur Gli1 élimine la glucuronidation de la ribavirine et de la cytarabine, favorise la réémergence des complexes eIF4E-ribavirine et rétablit la sensibilité aux médicaments. Jusqu'à présent, les inhibiteurs du facteur Gli1 ont été utilisés pour traiter les carcinomes basocellulaires, qui présentent une activation inappropriée de la voie de signalisation associée. Nous proposons ici un nouveau motif de cibler la voie Gli1 en vue de prévenir la glucuronidation des médicaments. Un essai clinique portant sur le traitement de la LMA au moyen d'une combinaison de vismodégib et de ribavirine devrait être entrepris sous peu. Par ailleurs, le mécanisme de glucuronidation médiée par le facteur Gli1 pourrait jouer un rôle dans la modulation de la résistance aux traitements d'autres types de cancers ainsi que dans la résistance à d'autres types de médicaments que la ribavirine et la cytarabine.

Source

• Benoit Sévigny
  Directeur des communications et de la mobilisation des connaissances
  Fonds de recherche du Québec
  514 864-1619